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阿司匹林發現人之謎——近世首例頂級學術腐敗

  前不久,讀了一位資深新聞記者寫的一篇文章,說新聞報導必須具備5個W,即新聞要素5個W。他還告誡人們,新聞工作者,要按照馬克思的教導,根據事實來描寫事實,才是“真正的”報刊(1)。其實,在撰寫科學論著時,又何嘗不關注這5個W!

  我在一篇題為“揭開曠古未聞的兩起特大疫情的3個W”文章(注1)的討論中,指明了何時、何地這兩個W,而在一般科技期刊上,這是無需這麼做的。

  但是,在剩下來的3個W中,最易於惹是生非的,不是何事、何故,而是第3個W:何人,這也是“揭”文中討論的旨趣所在。

  在科研工作中,對論文文稿審核與作者姓名排列順序定位至關重要。這並不限於1958年溫江疫情、或2003年SARS事件,而是在處理一切論文著作,尤其撰稿人名次時,必須慎重考慮的問題。處置不當,必然會發生爭執,古今中外,概莫能外!原因何在?答曰:這個W是大則涉及個人尊嚴、榮辱,能否立足社會,以至生存的學術地位問題;小則關乎個人獎賞、升遷,若有失誤,必將使人產生一種揮之不去的心病,抱屈終生。

  從科學道德,或職業道德方面來說,綜觀近世發生的學術腐敗,有兩例可被列為舉世震驚的奇冤。一例一如《陳情表》所述,為1958年四川溫江疫情病原體查證工作中發生的欺詐(2)。另一例更為悠遠,為1899年發生在德國拜耳藥廠關於阿司匹林發現人的百年冤屈(3)。這兩例事件雖則都以倡狂詐取他人科研成果為目的,但在計謀及其運用手法上,卻截然不同。前者以“乘人之危 巧取豪奪”和通過個人私下暗箱操作、瞞上欺下、一手遮天等伎倆為特徵。而後者在德國當時種族歧視氣氛的籠罩下,隨之又在納粹種族清洗政策的統治下,不獨“暗箭難防”,連“明槍易躲”也失靈了。於是受害的猶太學者只好先是“隱忍不言”。直至1944年,由於國際形勢的改變,繼則“投書抗辯”(4)。但在他5年後去世以迄今日,拜耳藥廠仍然不吭不響、若無其事。這與昨天,即2005年1月27日德國為紀念奧斯威辛集中營解放六十周年舉辦寄託哀思的特別集會(注2),形成鮮明的對比。總之,和1958年溫江事件一樣,這是近世發生的兩例極為罕見的頂級學術腐敗。歷史是無情的,在日後,必將會有人勇敢地站出來說話,為他們正名。本文將以阿司匹林發現人為主題闡述此一案例發生的始末。

  阿司匹林一案發生於十九世紀末,至今已有140餘年歷史的德國拜耳藥廠。(注3)

  與其他藥品相較,阿司匹林這一百年品牌藥品應用廣、功效卓著,非但經久不衰,而且“老當益壯”,其適應症有越來越多的趨勢,以致日益成為兼有保健和治療作用、備受稱讚的家用常備藥。據拜耳提供的資料稱,全球年產量約5萬噸。

  阿司匹林是水楊酸鈉的一種衍生物,其化學名稱叫乙醯水楊酸。這在1853年原已由一位法國化學家夏爾?弗雷德里克?熱拉爾合成出來。可惜,他於三年後40歲時,死於腹膜炎,未能繼續完成他的這一工作。

  至今,對阿司匹林是誰首先發現的說法,都是來自於拜耳藥廠的化學家、阿爾布賴希特?施密特(Albrecht Schmidt)在1934年發表的一篇關於工業化學的論著中對阿司匹林所下的注腳(5):“阿司匹林是菲力克斯?霍夫曼(Felix  Hoffmann)的父親因患風濕症而鼓勵他的兒子研製出一種擺脫水楊酸鈉不良反應的藥物的結果。Hoffmann是拜耳藥廠藥劑室的化學師。他查閱了文獻,找到了乙醯水楊酸的合成方法,然後於1897年8月10日製備出第一份提純的乙醯水楊酸樣品,終於在1899年2月以阿司匹林為注冊商標投放市場,並在1900年獲得英美專利” 。這短短幾行字,遂被公認為發現阿司匹林的解說詞,Hoffmann也就成為爭相傳頌的人物。

  英國《泰晤士報》於1999年2月22日為紀念阿司匹林百年華誕撰寫了一篇特別報導,盛讚阿司匹林是拜耳藥廠對人類最大的貢獻。在配有Hoffmann照片的說明中,該報稱:20世紀人們應該感謝他在前人研究的基礎上,使阿司匹林的研發工作得以完成。(注5)

  就在發表上述評論的又一年,也是在倫敦,有一位叫瓦爾特?史尼代爾(Walter Sneader)的英國格拉斯哥Strathclyde大學藥學科學部的副主任,在《英國醫學雜誌》2000年底發行的一期期刊上刊出了一篇題為《對阿司匹林這一發現再評估》的論述(6)。人們在看了這篇文章之後,誰都會覺得有點蹊蹺:一.有關阿司匹林的開發,史料早有公論,緣何在該藥發現百年之後,才對發現人提出質疑?而首先持有異議的不是拜耳藥廠,也不是藥廠的工作人員?二.這篇文章主要為當年在拜耳藥廠、與Hoffmann同在藥劑室工作的一位元化學博士,阿托爾?愛新格林(Arthur Eichengrün)進行辯護,試圖為他正名。

  在這篇論述中,Sneader為Eichengrün辯護的主要論點有:

  1.在文章一開始,Sneader就認為Schmidt在1934年所下的注腳是在未經查實的基礎上寫成的,因而並不可靠。Schmidt在注腳中說,“Hoffmann當年曾經檢查過好幾種水楊酸衍生物”,而在實際上他只檢查過乙醯水楊酸一種。Schmidt 把海因裏希?德萊塞(Heinrich Dreser)於1899、1907和1918年的文章中所稱的丙醯-,丁醯-,戊醯-,和苯醯-水楊酸衍生物與乙醯水楊酸混列為一併檢查的樣品,當然是一種失誤。

  2. Eichengrün本人對上述注腳也不以為然,直到15年後,即1949年,才將憋在肚子裏、悶了半個世紀的心裏話吐露了出來。他在刊出的一篇題為《阿司匹林50年》的文章(3)中說:乙醯水楊酸的合成是Hoffmann在他的授意和指導下完成的,而在當時,前者並不瞭解這項工作的意圖。在此之前5年,即1944年,當他還在納粹集中營時,曾經寫過一封信給拜耳藥廠。信中用語和1949年那篇文章相似。信裏還說,他的目的是想獲得一種不像水楊酸鈉那樣常常伴有不良反應,如胃部刺激,噁心和耳鳴的藥物。(此信現保存在拜耳藥廠的檔案室。)

  也是在那篇文章中披露出來的三件事,更讓他傷心慘目。1941年,他在參觀慕尼克德國博物館時,在其主要入口處,就懸有一塊“禁止非亞利安人入內”的大牌子。明眼人一看就會領悟到,這指的是像他這樣的猶太人。在進入化學展區榮譽館內後,他見到了兩個相鄰的展櫥:一個放置有白色晶體的阿司匹林樣品,小標牌上列印好的條詞為“阿司匹林發明人Heinrich  Dreser  和Felix  Hoffmann”。在隔壁的一個展櫥之內放置有乙醯纖維樣品。這是他在1901—1920年期間開發出來的一系列專利產品,但是小標牌上只列印了品名,沒有提及發明人的姓名。

  Eichengrün還就那寫上兩個人名的小標牌特別指出:“不論怎麼說,Dreser與這一發現毫無關係!”然而,在慕尼克博物館內,卻把他抬舉為阿司匹林首席發現人。

  經Sneader查證,Dreser是在1897年4月1日應聘到拜耳藥廠工作的。據稱,他在這一年曾經做過乙醯水楊酸的一些檢查,但未見有他的實驗記錄。Hoffmann在起初,曾經寄希望於他的幫助,但隨後不久,他對這項工作卻擱置了18個月之久,直至1898年9月27日,他才又重新撿起了那5種水楊酸衍生物進行研究,而在其時,Eichengrün已經開始把乙醯水楊酸新藥推上臨床試驗了。

  通過上述情節的簡單介紹,可以看出,這是一起因種族偏見而導致的頂級學術腐敗。涉案的三個人中,申訴方為在拜耳藥廠藥劑室工作的化學博士,Eichengrün,猶太人。他一生懾服於權勢,以後又受納粹的蹂躪,被關進集中營14個月,熬到1945年才獲得蘇軍解放。此公生前深感抑鬱不平,既不敢怒,又不敢隨便坦陳心靈深處的思想,直到1949年底去世前,始向外界吐露真情,至今仍未被拜耳藥廠賞識和認同。這一單方面的肚皮官司打了半個世紀,在科學史上實屬罕見。他隱姓埋名,于1908年執意離開拜耳,前往柏林開工廠。要不是1947年在德國出版的三種著名醫、藥學雜誌(7)(8)(9)上,在一片讚揚祝詞中歡度他的八十壽辰時,談出了真相,在進入21世紀的今天,還將會不為人們所知悉。

  在慕尼克德國博物館中的阿司匹林小標牌上,Dreser之所以被列為首席發現人,顯然與他的學術頭銜、官職或地位有關。Dreser除有醫學博士學位外,還兼有教授職稱。當Eichengrün於1898年得出結論,認為乙醯水楊酸比所有其他化合物好,並在廠裏召開的一次行政會議上提出要求做臨床試驗時,身為藥理室主任的Dreser,竟然憑藉其擁有否決權的身份,錯誤地相信,該藥對心臟有害,否決了Eichengrün的合理要求。

  但是,Eichengrün對乙醯水楊酸的止痛功效深信不疑。他以自身首先做了試驗,證明無不良反應。隨後,他私下把乙醯水楊酸給了他的同事,後者又秘密地夥同其他醫生做了臨床試驗,結果令人非常鼓舞,罕見有耳鳴,止痛作用神速,抗風濕作用也十分明顯。當他的那位同事寫了一份報告給拜耳藥廠,Dreser被要求下評語時,後者在報告上竟然寫了這樣的字句:“這是柏林人吹大牛的慣常作法,這一產品沒有價值。”

  隨之,Eichengrün又將藥品送給好幾個大診所作臨床試驗。經過一位權威醫生的臨床驗證,第一篇報告發表在德國著名的《醫事報導》1899年4月號的期刊上。這位醫生在最後指出,“經過藥廠長久猶豫之後,我的成功經驗使他們相信,能將阿司匹林投放市場!”

  Sneader似乎是近代科學史中一位不甘沉默的衛道者和義士。他趕在20世紀結束的前夕,把人們早已忘卻了的、五、六十年以至整整一百年前的往事抖摟了出來,說個明白。這在我國當前制定科研工作道德規範之際,乃適時而又順乎時政之舉。

  讀完Sneader這篇論著之後,不禁使人想起Hans  Zinsser(10)在他所著的《耗子、蝨子和斑疹傷寒》一書中曾經說過(大意):拿破崙攻打莫斯科時,把失敗歸咎於瘟疫,但是如果打勝了,功勞則非他莫屬。拜耳藥廠成功開發出阿司匹林新藥,把Dreser推舉為首席發現人,既有當時德國國情的背景,也合乎拿破崙其時的心態。然而,拜耳藥廠可能並不知道,Eichengrün竟然含恨在心,遠離它去。由Elberfeld(拜耳藥廠最初所在地)到Berlin(德國首都柏林),前後經歷了半個世紀,仍然言猶在耳,實非始料所及吧!

  Eichengrün這樁冤案顯然史無先例。除納粹時期種族迫害和歐洲當時學術界唯權風尚外,如果他的申辯屬實,拜耳藥廠也無異議,僅僅憑他對Hoffmann的授意和指導,擁有發現人的光環是當之無愧的。理由是:一.Dreser雖身為藥理室主任,學歷也最高,有權有勢。然而,他既未出主意,又未出勞力;相反,他曾從中作梗,何能被定為首席發現人?二. Hoffmann化學師是在Eichengrün的授意和指導下,於1897年8月10日合成成功第一批穩定的乙醯水楊酸。雖則他從未就發現阿司匹林一事發表過他自己的看法,但他確實出了勞力,又寫了實驗報告,理應分享部分成果。三.臨床效果考核是在Eichengrün聯繫安排和推動下,得以順利完成的,終於使阿司匹林於1899年被推向市場。四.此處還應該特別指出,當Schmidt(此人近年退休)發表論文時,正值納粹於1933年就開始上臺執政,而在彼時彼刻,有誰敢仗義執言,為Eichengrün撐腰說話、評功擺好?

  對個人在科研成果或產品研發中貢獻的評定本非難事。課題組的成員對誰出了主意、誰出了勞力、誰出了主意又出了勞力,是心知肚明的。通過民主評議,就會一目了然,達成共識。但是在某些情況下,由於受到舊傳統、舊觀念的束縛,或因礙於情面,或因懾服于個人威望、甚至權勢,尤當有人操縱時,就會引起紛爭,造成不必要的混亂。總之,只要不涉及學術腐敗問題,這類紛爭還是易於排解的,絕不至於引發像頂級學術腐敗那樣幾十年的積怨。

  出主意與出勞力是難以截然分開的兩回事:前者以腦力勞動、出智慧為主,而後者則以體力勞動,勤快操作為主。由於兩類勞動在量和質上存在千差萬別,因而,人所表現出來的行為也各有不同。因此,在評定科研成果的工作中,不論怎樣,應謹慎從事。人人應該秉持三公,即公平、公正和公開原則,恪守職業道德,這也就是科研工作者做人的底線。

  跋:現節選《參考消息》(2003年10月24日)引述美國《巴爾的摩太陽報》10月12日的一則報導如下:

  有一位叫彼得?阿格雷的醫學博士在得悉榮獲2003年諾貝爾化學獎後不久,向前來採訪的記者和道賀的人們說,他不該得到這份榮譽;真正的工作是他實驗室裏年輕的研究人員完成的。他的工作只不過是熬熬咖啡和削削鉛筆而已。然而,事實上,阿格雷摘取當年的桂冠是無可置辯、也是眾望所歸的。就連他的科研對手,也不得不承認,他的確應該擁有這一獎賞。

  由以上一段節錄不難看出:這位學者誠實真摯,自謙而不自滿,更不自傲。他不但品德高尚,操守出眾,氣度不凡,尤足稱頌的是他對門下學子的推崇和器重,遵守師道,誨人不倦,力求他們發揮聰明才智,早日成材。由此可見,作為領銜一項科研工作的主事者,其職責不止是出主意、出智慧;同樣重要的是發揚團隊精神,在前人研究的基礎上,通過課題組的通力合作,才能啟動創造性事業的發展,實現突破性的發現,而阿格雷的成功秘訣即在於此。任何唯我獨尊者,嫉賢妒能、乃至為了一己私利、蓄意陷害他人的人,必將會在最終受到歷史的懲罰,自不待言。特此立跋備查,永志不忘。

  注釋:

  1. 這是指筆者尚未發表的文稿《陳情表》:二 揭開曠古未聞的兩起特大疫情的3個W—由2003年的SARS聯想到1958年發生在四川溫江的一次鉤端螺旋體病的特大流行。

  2. 參閱2005年1月27日《參考消息》為“紀念波蘭奧斯威辛集中營解放60周年舉辦寄託哀思的特別集會”的報導。

  3.拜耳公司(Bayer AG)系全球6大制藥廠商之一。藥廠的歷史可以追溯到1863年,總部先是在Elberfeld,名稱叫F.Bayer & Co., 也就是Eichengrün原先工作的地方。他後來在1908年離開這裏去了柏林,自辦工廠。1925年,拜耳藥廠併入IG Fabenindustrie , 廠址也遷往Leverkusen ,但藥廠名稱仍沿用拜耳公司。

  4.夏爾?弗雷德里克?熱拉爾(1816-1856),法國化學家,出生于斯德拉斯堡。他是阿司匹林的發明奠基人。1848年,他返回斯特拉斯堡大學,接替了路易?巴士德的位置。1853年,他合成出穩定的乙醯水楊酸鹽,但至今仍默默無聞。據稱,這可能是由於他對這項發明的治療作用不感興趣,沒能繼續做進一步的研究。但是,斯特拉斯堡大學的科學家們,于2003年11月13日,在該市植物園中種下一棵柳樹,用以表示對熱拉爾的深切懷念。詳見2003年11月15日《參考消息》引自法新社斯特拉斯堡當日電。

  5.參見1999年3月7日《參考消息》引述倫敦泰晤士報2月22日的文章:《阿司匹林百年華誕》。文章說,早在西元前400年,希波克拉底就曾推薦用柳樹皮的浸泡液來鎮痛。1758年,英國人愛德華?斯通品嘗到了白柳樹皮的苦味,認為可能有和金雞納樹的樹皮一樣的作用。於是,他在後來,用柳樹皮的浸泡液對大約50名患者進行了治療。結果發現,這種浸泡液對治療發燒非常有效。當時,他並不知道,其中的有效成分是水楊苷,它可以很容易轉化成為水楊酸。水楊酸和它的鈉鹽能緩解發燒症狀和疼痛,但其副作用卻不能令人滿意。德國化學家卡爾?雅各?洛維格還發現這種酸的第二個來源是繡線菊(meadow sweet,拉丁語叫spiraea)。據稱, aspirin一名的創意 ,來自于a代表acetyl(乙醯),spir代表spiraea ,in是藥名的尾碼。

  主要參考文獻

  (1).何家棟: 需要的未必是事實.  《同舟共進》2004年 第3期 第24-26頁.

  (2).陳廷祚: 以詩寫史   中國微生態學雜誌 19/5:封3,2007.

  (3).Eichengrün, A.: 50 Jahre  Aspirin. Pharmazie  4:582-4,1949.

  (4).Bayer Archiv :271/2.1  Personal data(個人檔案) on Eichengrün. Dr A.Eichengrün. Aspirin,KZ Theresienstadt(集中營). 1944:2.

  (5). Schmidt,A.: Die industrielle Chemie in ihrer Bedeutung im Weltbildund Errinnerungen an ihren Aufbau. Berlin  De Greuter.1934:775.

  (6). Sneader,W.:The discovery of aspirin: a reappraisal.  British Medical Journal  321:1591-1594,2000. (這篇文章的中文摘要筆者曾以“百年功過 誰與評說”為題在2003-4-10《中國醫藥報》上刊出).

  (7). Stadlinger, H.:Gedenktage.Dr Ing et dr phil Arthur Eichengrün 80 Jahre . Pharmazie.  2 :383-4,1947.

  (8).Escales, E.: A. Eichengrün  80 Jahre.Kunstoffe.  37:180,1947. 

  (9).Bodenbender, H.G.: A.  Eichengrün zum  80 Geburtstag.Angewandte Chemie. 60:111-2,1948.

  (10).Zinsser,H.: Der Roman des Fleckfiebers: Ratten,L?use,Menschen und Weltgeschichte . Ring-Verlag ,Wien .1948.

  2005-1-28
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