之後，他分別又在1954年、1956年贏得兩次大選，繼續擔任總理，其地位僅次於英國派來的總督，高於其他的英國人部長。從當時的國際環境看，英國的國際地位正在下降，殖民地人民也已覺醒，殖民統治和殖民掠奪已不得人心。因此，恩克魯瑪堅持議會鬥爭，提出修憲，要求實現立即獨立。最終英國殖民當局做出讓步，同意其獨立。1957年3月6日黃金海岸獲得獨立，並改國名為“迦納”，成為獨立英雄，非洲榜樣。
恩克魯瑪也主張幫助其他非洲人民，爭取民族獨立，並以非洲大陸的完全解放、獨立和統一為己任。他認為“我們的獨立必須與整個非洲大陸的解放聯繫在一起，否則將毫無意義”。1958年4月他發起召開第一屆非洲獨立國家會議，與會的300多名代表中，後來有許多人都成了顯赫人物，有的甚至成為開國元勳，如坦桑尼亞總統尼雷爾、贊比亞總統卡翁達、剛果共和國總理盧蒙巴、馬拉威總統班達等。他強調要加強非洲人民的團結與協作，要相互幫助和支持，他曾大手筆一次性撥款2000萬美元無償支援幾內亞。同年11月他組建了迦納-幾內亞聯邦，建立兩國交換駐節部長制度，12月他主持召開第一次全非人民大會，譴責殖民主義制度，要求實現全非洲的完全解放。
1960年7月1日他宣告成立迦納共和國，結束君主立憲制，建立共和國政體，並當選為首任迦納共和國總統。1961年4月迦納與幾內亞、馬里成立“非洲國家聯盟”，制訂了聯盟憲章。1963年5月在他的促成下“非洲統一組織”正式成立，這個組織的成立在非洲具有里程碑意義，當年他被授予“加強國際和平”列寧國際獎。該組織於2002年改名為“非洲聯盟”至今，為非洲國家爭取民族獨立和社會發展做出了積極貢獻。
1966年2月他應胡志明主席邀請到越南訪問，並順道訪問北京。但在美國中央情報局秘密策動下，迦納武裝部隊第一旅和第二旅的旅長奧克蘭和科托卡上校趁機發動軍事政變，推翻了恩克魯瑪政權，成立“全國解放委員會”，國防軍參謀長約瑟夫·安克拉任主席，開始了軍政府統治。從此，恩克魯瑪一個人流亡海外，並輾轉來到幾內亞定居，被幾內亞塞古·杜爾總統授予“幾內亞共和國兩總統之一”的榮譽頭銜，其妻子法緹亞和四個子女則一直生活在埃及，至死未再謀面，也未能回到自己祖國。1972他因病在羅馬尼亞去世，享年63歲。
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