1980年3月，袁庚出任蛇口工業區建設指揮部總指揮。在計劃經濟體制還占據著壟斷地位背景下，袁庚以敢為天下先的改革精神，帶領廣大的創業者，勇闖禁區，進行蛇口工業區開展全面的改革探索。
袁庚主張按經濟規律辦事，用經濟手段去管理經濟。1979年蛇口工業區在建設蛇口港順岸碼頭工程中率先打破平均主義獎勵辦法，實行超產獎勵制度。由此拉開了蛇口全面改革，特別是分配制度改革的序幕。
為了克服工程建設中要價高、質量差、工期拖延的現象，1980年蛇口工業區中瑞機械工程公司在全國最早實行工程招標，讓參與投標的單位自由競爭、公平評標和參加競標，此後工業區的基建工程項目大都採用招標方式發包，達到了質優、價平、建設速度快的成效。蛇口工業區的工程招標，在中國基建體制改革中起到了先鋒和探路者的作用。
蛇口也率先在全國實行了住房制度的改革。袁庚認為，只有使職工擺脫了對企業的人身依附，自由擇業才能得到保障。1981年，蛇口工業區開始進行住房制度改革，實行職工住房商品化，邁出了全國住房制度改革的第一步。住房商品化解決了職工住房的良性循環問題，職工住房通過商品化的方式能夠很好的不斷的推出新的住房來滿足職工需要，使“住者有其屋”。
1980年3月，袁庚向中央報告關於蛇口工業區面向全國遴選人才的事宜，並建議來應聘應考的專業人才，其所在單位在其本人自願原則下應給與支持鼓勵，不應加以阻攔。1981年8月，蛇口工業區在各重點大學及各地公開招聘人才，大批專業人才匯集蛇口，適應了工業區外向型經濟發展的需要。同時袁庚主張廢除幹部職務終身制，實行聘用制，受聘幹部能上能下，能官能民，職務隨時可以調整變動。每個幹部的原職務、級別記入本人歷史檔案，在工業區工作時僅作參考，調離工業區按原職別介紹出去。1983年蛇口從首屆管委會成立開始，受聘用幹部接受群眾的監督，每年由群眾投一次信任票。幹部聘任制極大地激發了蛇口發展的活力，開創了新中國人事制度改革的先河。
1981年4月，袁庚向中央提議將距離南海東部油田中心200公里的赤灣建成一個深水港和石油後勤服務基地。1982年7月，招商局以有別於全資開發蛇口工業區的模式，組成由六家中外企業合資的中國南山開發股份有限公司，開發建設赤灣，袁庚任董事長兼總經理。該公司的成立是中國改革開放以來第一家真正意義上的股份有限公司，它僅用三年時間，便在荒僻海灘上建成了初具規模的深水港區、石油後勤基地及其配套措施，為中國港口建設史上的首創之舉。
1983年7月，在袁庚的推動下，蛇口工業區率先打破平均主義“大鍋飯”，實行基本工資加崗位職務工資加浮動工資的工資改革方案，基本奠定了與市場經濟相適應的分配制度。
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