美、蘇、英、中四國框架並非始於開羅會議。1943年10月31日，中國駐蘇大使傅秉常在莫斯科與蘇聯外長莫洛托夫、美國國務卿赫爾、英國外相艾登簽訂“四國宣言”，為四強“格局”做了鋪墊。[3]但就是在簽訂這個“四國宣言”時，蘇聯還曾以中國政府未派代表出席莫斯科會議為由反對中國加入這一“四國俱樂部”，英國的態度也相當曖昧。只是由於美方的堅持，這一宣言才得以在四國名義下發表。[4]羅斯福原先準備在開羅召開四強會議，但蔣介石“以日蘇尚未宣戰，頗疑中蘇同席有所不便”為由，令宋子文與羅斯福磋商。[5]通過開羅會議，在羅斯福的協助和中國方面的努力之下，“四強”格局得以形成，這對戰後國際秩序有重要影響。1943年11月24日，蔣介石指示王寵惠(時任國防最高委員會秘書長)將中國政府備忘錄(經Hopkins)轉交羅斯福，其第一部分四條全部有關聯合國理事會的構成。中方建議發表“四強”聲明，形成以"四強"為中心的常任理事會。[6]1943年戰局正在發生轉化，美國和英國開始考慮納粹德國垮台後戰爭重心向東南亞和東亞轉移的問題，中國的重要性空前地凸現出來。除此之外，羅斯福邀請中國加入“四強”俱樂部的長遠目的，也在考慮如何在戰後利用中國以牽制蘇聯和制衡日本。開羅會議除了討論軍事問題外，反覆討論戰後安全問題和美國在太平洋的軍事存在問題，顯示出美國和英國對於未來世界秩序的深謀遠慮，[7]而這也正好與蔣介石力爭中國國際地位的努力相互一致。
先前流傳的一些說法是：琉球問題不在蔣介石所擬開羅會議的預案之中，是羅斯福首先提及，而蔣介石被動回應；蔣介石懼怕美、日而“兩拒琉球”。[8]查日記，此說不確，蔣介石其實有備而來，他對羅斯福的回應是經過深思熟慮的。11月3日星期六，蔣介石在日記中提及與羅斯福、丘吉爾會談的一些準備工作，他作了兩個提示。第一，“此次與羅、丘會談，本無所求無所事之精神，與之開誠交換軍事、政治、經濟之各種意見，而勿存一毫得失之見則幾矣。”第二，“與羅會商三件。甲、日本應將軍艦若干噸、商船若干噸交與中國；二、日本在華(自九一八以來所侵占之地區)所有之公私產業，應完全由中國政府接受；三、戰爭停止後，日本殘存之軍械、軍艦、商船與飛機應以大部分移交中國；四、港九問題歸還中國為自由港；五、四國政治機構與遠東委員會二種機構利害之比較；六、四國軍事技術委員會以研究國際武力之組織；七、中美英聯合參謀團之組織。”[9]這段話中的第二項提及日本必須歸還的在華利益以“九一八以來”為時限，也就從時間上將琉球問題排除出去了。
但是，隨著開羅會議準備工作的深入，琉球、台灣等“九.一八”事變前的問題不可避免地進入了議事日程。在《軍事委員會參事室呈蔣委員長關於開羅會議中我方應提出之問題草案》的第六條有下列條文：“六、日本應將以下所列歸還中國：甲、旅順、大連(兩地公有財產及建設一並無償交與中國)；乙、南滿鐵路與中東鐵路(無償交還中國)；丙、台灣及澎湖列島(兩處一切公有財產及建設一並無償交與中國)；丁、琉球群島(或劃歸國際管理或劃為非武裝區域)”。[10]這一草案原件日期不詳，但肯定是在1943年11月開羅會議之前。1943年11月15日(星期一)，蔣介石日記中首次提及琉球問題，很有可能與軍事委員會參事室的這份草案有關。日記雲：
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